Review Article - Journal of drug Chemistry & Chemical Science (2017) Journal of drug Chemistry & Chemical Science (2017

吡咯的合成和医学研究进展综述。

Ramandeep考尔¹Vibhuti Rani¹Vikrant Abbot¹Yagyesh Kapoor²Debabrata Konar^3.——卡皮尔·库马尔^1，2，3.*

¹印度莫加印苏友谊药学院药物化学系

²印度哈里亚纳邦Apeejay Stya大学药学院

^3.印度旁遮普国家药学教育与研究所

*通讯作者:

卡皮尔·库马尔博士
印度-苏联友谊药学院药物化学系(ISFCP)印度莫加
电话:0163 632 4201
电子邮件: (电子邮件保护)

接受日期:2017年12月20日

引用:Kaur R, Rani V, Abbot V，等。吡咯的合成和医学研究进展综述。医药化学，2017;1(1):17-32。

摘要

吡咯是一种特殊的脚手架，具有多种生物活性。许多活性化合物是由不同的药效团在吡咯环体系中合并而成的。吡咯是复杂大环的活性成分，包括血红素、氯、细菌氯、叶绿素、卟啉原等卟啉。吡咯及其衍生物作为中间体广泛用于合成药品、农用化学品、染料、照相化学品、香水和其他有机化合物。吡咯骨架是广泛存在于生物活性天然产物和药物活性分子中的重要结构框架。它们是聚合物、靛蓝染料和大芳香环的元素。吡咯被用作聚合过程的催化剂、缓蚀剂、防腐剂、树脂和萜烯的溶剂。它在各种冶金工艺、发光化学、光谱化学分析和均匀聚合过渡金属络合物催化剂中发挥作用。此外，其中一些化合物是合成具有重要生物学意义的天然生物碱和合成杂环衍生物的有用中间体。在这篇综述中，试图揭示各种战术方法合成吡咯及其衍生物。 The structure activity relationship studies have been discussed along with their pharmacological applications.

关键字

吡咯，康布他汀，抗癌，抗病毒，抗分枝杆菌。

介绍

杂环化合物是含有至少两种不同元素作为“环成员”原子的环状化合物。它们可以是有机的也可以是无机的，环状结构中含有碳原子和一个或多个元素原子，如硫、氧、氮。因此，在化学结构中取代碳原子的非碳元素通常被称为杂原子[1]。在生物学上，吡咯倾向于构建卟啉环的关键结构，而卟啉环在叶绿素、血红素、维生素B12或胆汁色素中起活性部分的作用[2]。它是一种无色挥发性液体，暴露在空气中立即变暗，在光线下聚合。由于氮原子在芳环上的孤对电子离域，它的碱度比胺和其他芳香族化合物低。吡咯及其衍生物被认为可以抑制逆转录酶(人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1))和细胞DNA聚合酶蛋白激酶。它们具有广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎等[3.]、抗癌和抗氧化活性[4) (图1）.

图1:含有吡咯部分的生物活性化合物很少。

文献综述

合成策略

吡咯衍生物的合成及其在制备吡咯-嘧啶支架中的应用包括多种合成方法，下面讨论其中一种方法。

以苯并安息香、安替比林胺和丙二腈为起始反应，得到吡咯衍生物1，在合适的试剂和反应条件下，利用吡咯衍生物1制备吡咯衍生物。吡咯衍生物2a-c进一步转化为相应的吡咯[2,3-d]嘧啶[5]。

以1-甲基- 1h -吡咯为原料，通过多步骤合成了多种2,5-二(胍基)-1-甲基- 1h -吡咯，并对其抑菌性能进行了评价。1-甲基- 1h吡咯[6]，与三正丁基氯化锡、正丁基锂和N,N,N '，N ' -四甲基乙二胺回流反应，得到2,5-二(三正丁基锡基)-1-甲基-1吡咯。此外，这种化合物还会发生“静止”偶联[7]与取代的溴代芳烃在四烷基((三苯基膦)钯)存在下得到相应的硝基中间体，然后用二水合氯化锡还原生成氨基化合物6。化合物6在氯化汞的存在下与boc保护的s -甲基硫脲反应，得到boc保护的双胍类似物7。用乙醇-盐酸在0℃的二氯甲烷中对化合物7进行脱保护，得到相应的2,5-二(胍二芳基)-1-甲基-1吡咯衍生物8，产率优良，见方案1和2。

方案1:试剂i = CH₂(CN)₂, 2 = (CH_3.有限公司)₂O或NaOH/ EtOH。

方案2。试剂i=n- bui，四甲基乙二胺，(n-Bu)_3.SnCl，己烷，1-2 h;2 = bromonitroarene(产后大出血_3.）₄Pd, N₂大气，二恶烷，90-110℃，5-16小时;3 = SnCl₂。H₂O, EtOAc-H₂0(100:1)，回流，1-2小时;iv=BocNH-C(=NBoc)SMe, HgCl₂,等。_3.N, DMF, 25-30℃，24 h;v = HCl-EtOH, CH₂Cl₂， 0-25℃，70-84 h。

在结合位点HIV-1 gp41结构的基础上，小杨等合成了一系列新的2,5-二甲基-3- (5-(n -苯基rhodaninyl)亚甲基)- n -(3-(1h -四氮唑-5-基)苯基)吡咯衍生物，其抗HIV-1活性有所提高方案3。以3-氨基苯腈9与2,5-己二酮缩合为原料，重新研究了Paal-Knorr反应合成3-(2,5-二甲基- 1h -吡咯-1-基)苯腈10。在吡咯环的3位上引入醛基，得到3-(3-甲酰基-2,5-二甲基- 1h -吡咯-1-基)苯腈11。用叠氮化钠和盐酸三乙胺回流处理，以甲苯为溶剂，将11中的氰基转化为四硝基，得到2,5-二甲基- n -(3-(1h -四硝基-5-基)苯基)吡咯- 3-醛12。

方案3:试剂和条件:i=AcOH, MW, 160°C, 30 min;2 = POCl_3.， DMF, 0℃至rt;3 =南_3.,等。_3.N, HCl，甲苯，回流20小时。

Yavari等人报道了在室温下将胺酮和α-溴酮简单混合3h而不使用任何溶剂或催化剂合成1,2,3,5-四取代吡咯13的方法计划4［8]。

方案4:吡咯衍生物的无溶剂合成。

用不稳定的偶甲酰基进行了1-芳基- 1h -吡咯-2,5-二酮14的另一个反应。这是生成的原位通过isatin 15和sarcos 16的脱羧缩合，最终只得到一个单一的产物，即4 ' -芳基-5 ' a,6 ' -二氢-1 ' -甲基-螺[3h -吲哚- 3,2 ' (1'H)-吡咯[3,4-c]吡咯]-2,3 '，5 ' (1H,2 ' ah,4 ' h)-三酮17计划5。合成的化合物17对人肿瘤细胞系HCT116(结肠)、MCF-7(乳腺)和HEPG2(肝脏)具有中等抗肿瘤性能[7]。

方案五:吡咯-吡咯烷氧吲哚的合成。

Goel等人描述了2-甲基-3,4,5-三苯基吡咯衍生物18的合成，该合成是通过将安息香、苄基甲基酮和乙酸铵的混合物在乙酸中回流进行的，如图计划6。在反应过程中产生了一种次要的副产物19，这可能是由于安息香与乙酸铵在乙酸存在和空气存在的情况下自缩合而形成的。采用无水乙酸铵在氮气气氛下合成3,4,5-三苯基- 1h -吡咯，避免了该副产物的产生。

方案6:利用安息香合成吡咯衍生物。

合成后，评估化合物的抗高血糖潜能。结果表明，吡咯的第4位和第5位的未取代苯基环降低了升高的血糖水平，而第3位和第4位的取代苯基环导致降糖活性降低或完全丧失。在芳基环第3位被三氟甲基取代的化合物显示出良好的抗糖尿病活性[9]。

Nair等报道了氢氧化锂在乙醇中生成TosMIC阴离子，然后阴离子与α，β-不饱和羰基化合物反应。他们的努力产生了一个简单的一锅程序，从芳香醛和烯化酮生成查尔酮26和随后的环缩合形成吡咯27计划7［10]。

计划7:用TosMIC一锅法合成3,4-二取代吡咯。

Nair及其同事还开发了一种由苯胺28,3 -氧-n -苯基丁酰胺29和β-硝基苯乙烯30组成的一锅三组分组装，以提供多取代吡咯。与这些底物反应，反应将通过胺和β-酮酰胺形成烯胺，然后Michael添加产生的烯胺来提供吡咯。为了提供一种环境友好的方案，EtOH被用作反应介质，相对便宜的过渡金属盐二氯化锆提供了优异的产率[11]。

Nair等人还报道了一种使用溴苄基对吡咯进行苄基化的新方法(计划8和9)在一锅反应中原位生成二(1h -吡咯-1-基)氯化锆。吡咯在干四氢呋喃中的溶液经正丁基锂在-78℃氮气氛下处理得到吡咯-1-锂。在干燥的四氢呋喃中加入氯化锆，在相同温度下得到二(1h -吡咯-1-基)氯化锆。在悬浮液中加入正丁基锂会在C-2位置生成碳离子。然后将反应混合物加热至室温，与溴苄反应生成2-苄基吡咯[12]。

计划8:Cp₂ZrCl₂催化一锅法合成吡咯。

计划9:一锅法高效合成2-苄基吡咯。

我们小组最近开发了一种利用甲基异氰酸甲酯通过Wittig法合成烷基取代吡咯的合成方法。详细的反应顺序见计划10［13]。

计划10:TosMIC法合成4-烷基-3-苯甲酰吡咯。

Biava等人描述了吡咯化合物34的合成方法，他们在吡咯的C-3位置交替引入噻吩啉和n -甲基哌嗪基，从而用Cl /F原子取代吡咯环的N1和/或C5苯环的对位。化学的基本原理涉及到这些化合物的合成，使1,4-二酮33在AlCl3的存在下与乙酰丙酸和氯苯反应，如图计划11［14]。化合物35也表现良好在体外活动对结核分枝杆菌、各种其他种类的念珠菌、病毒、革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及致病性植物真菌。

计划11:噻吩酰和n -甲基哌嗪基吡咯衍生物的合成。

Patil等人利用最常用的吡咯合成方法Paal-Knorr法合成了n -取代2,5-二甲基吡咯38和双吡咯39。反应混合物由己烷2,5-二酮36和胺溶液37在THF中与碘组成，如图计划12。在室温下搅拌混合物，最后加入二氯甲烷。类似地，双吡咯也以类似的方式合成[15]。

计划12:n -取代2,5-二甲基吡咯及双吡咯衍生物的合成。

Carbone等人开发了2,5-二(3 '吲哚基)吡咯的一般合成方法，如计划13。n -甲基吲哚40 (a-e)与氯氧磷和四甲基琥珀酰胺通过Vilsmeier-Haack反应生成适量的1,4-丁二酮41(a-e)。所有对称的1,4-二酮41在乙酸中用乙酸铵、乙酸酐回流转化为相应的2,5-双(3 '吲哚基)吡咯42(a-e)，如图计划13。1,4-二酮41 (a-c)的纯化使用闪蒸色谱法进行，而1,4-二酮41 (d-e)被发现不稳定，因此用于下一步[16]。

计划13:试剂和条件:i) POCl3, N, N, N '，N ' -四甲基琥珀胺，然后8h, 55-60°C(衍生物41a)或20 h, rt(衍生物41a)或20 h, rt(衍生物41b-e);(二)NH₄OAc (CH_3.有限公司)₂O, CH_3.COOH，回流，4h

Ghorab等人已经报道了4-(2-氨基-3-氰基-4-苯基-吡咯-1-基)-苯磺酰胺衍生物47和48的合成。在反应顺序中，磺胺噻唑43和磺胺吡啶44与苯酰溴反应生成4-(2-氧- 2-苯基乙胺)-苯磺酰胺衍生物45和46，再与乙二腈在乙二钠中反应生成吡咯衍生物47和48。然而，47或48在含乙氧基钠的回流乙醇中与尿素进一步相互作用，分别产生相应的吡咯衍生物49或50。47和48用乙酸酐乙酰化，分别得到单乙酰吡咯衍生物51或52。在乙醇中与丁二酸酐单独反应47或48，分别得到相应的吡咯衍生物53或54。与丁二酸酐融合产生相应的吡咯衍生物55或56，如计划14［17]。

计划14:4-(2-氨基-3-氰基-4-苯基-吡咯-1-基)苯磺酰胺衍生物的合成。

Massa等人报道了1-甲基-4-(4-取代苯甲酰)- 1h -吡咯-2-基丙烯酸酯58(ag)与三乙基磷酸乙酸酯在含无水碳酸钾的无水乙醇中反应制备反式-3-[1-甲基-4-(4-取代苯甲酰)- 1h -吡咯-2-基]丙烯酸酯58(ag)。由1-甲基吡咯在DMF中加入草酰氯、三氯化铝和适当的芳酰氯，通过一锅Vilsmeier-Haack和Friedel-Crafts顺序反应得到醛57(a-e)计划15。57b的还原甲基化得到醛57f。57d在氢化钠存在下与咪唑反应，得到吡咯衍生物57g，如图计划15［18]。

计划15:反式3-[1-甲基-4-(4-取代苯甲酰)- 1h -吡咯-2-基]丙烯酸酯衍生物的合成。

Huang等人及其同事尝试使用铜催化的好氧条件，从芳基乙醛和烷基胺合成取代吡咯59计划16。该方法为铜催化下分子氧的温和活化提供了一种替代方法。最佳环化工艺条件为胺、醛和Cu(OTf)2在DMF中，40℃，空气下，24 h。19]。

计划16:铜催化取代吡咯的好氧合成。

1,3,4三取代吡咯60 (计划17)也由脂肪胺与苯乙醛反应合成，条件与计划16。芳香乙胺为吡咯衍生物提供了良好的产率。

计划17:1,3,4三取代吡咯衍生物的合成。

Farahi等人及其同事报道了用钨酸硫酸(TSA)在70℃无溶剂条件下，以75%-90%的收率在一锅法合成四取代吡咯64，其中包括α-羟基酮61、丙二腈63和乙酸铵62三组分的反应计划18。TSA是一种替代硫酸的多相催化剂，由无水钨酸钠与氯磺酸反应合成[20.]。

计划18:无溶剂条件下用TSA一锅法合成四取代吡咯衍生物。

Kayser等人及其同事描述了一种高效的无金属、多组分反应组合，用于合成吡咯基π共轭聚合物。该反应涉及亚胺65，(儿茶酚)PPh 66和酸性氯化物67的偶联，以产生含磷的munchone聚合物，该聚合物可以通过环加成进一步转化为聚吡啶计划19。据报道，以二氯甲烷为反应介质，在45-55℃的温度下，亚胺、酸氯化物、(儿茶酚)PPh和DBU为碱，然后加入炔，偶联得到了产率很高的吡咯68，但不足以生成高分子量聚合物[21]。

计划19:吡咯基π共轭聚合物的合成。

Kim等人最近开发了一种利用Paal-Knorr缩合法合成terphenyl型杂环化合物的方法。反应利用铟的还原，这往往会引发分子间杂环化。该反应由硝基苯胺与1,4-二羰基反应引发，生成两种不同的含吡咯基团的芳烃73。首先，以硝基苯胺69和2,5-己二酮70为原料，在对tsoh的催化量存在下进行Paal-knorr反应₂在回流条件下，用甲苯作为溶剂，反应1.5小时。其次，将分离得到的中间体2,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)- 1h -吡咯71与1-苯基-1,4-戊二酮72在铟和乙酸存在下，在甲苯中回流反应4小时。所需产物2,5-二甲基-1-(4-(2-甲基-5-苯基- 1h -吡咯-1-基)苯基)1h -吡咯73产率为92%，见计划20［22]。

计划20:terphenyl型杂环化合物的合成。

Aghapoor等人利用l-色氨酸催化的Paal-knorr吡咯环缩合法，开发了一种熟练的无溶剂合成方法。反应顺序为:伯芳胺、己烷-2,5-二酮、l -色氨酸在70℃下搅拌1h。催化剂通过随后的乙醇过滤回收，并在不损失活性的情况下再次用于下一个反应。用催化量的l -色氨酸进行反应，得到了极好的产率[23]。

合成了比较菌素A-4的吡咯类似物，即1,2-二芳基和2,3-二芳基- 1h -吡咯，并对其抗增殖活性进行了评价。采用Paal-Knorr吡咯合成和酰基-克莱森重排方法制备了所需的类似物。酸性氯化物与(E)-烯丙基氨基喹啉的酰基重排具有高度的二立体选择性，生成2,3- syn2取代酰胺。在Paal- Knorr合成中，1,4-二羰基化合物中取代基的2,3-syn排列是形成杂环的首选重排。

2,3- syn2 - methyl morpholine amide 75分别被锂化芳烃取代，并被3,4,5-三甲氧基76或3-异丙基-4-甲氧基苯基77取代。以PdCl2和CuCl为催化剂，在dmf水中对76和77进行了Wacker-Tsuji氧化，得到了产率很高的二酮78和79。二酮78和79进一步与3- tbdpso -4-甲氧基苯胺和3,4,5-三甲氧基苯胺在氮气气氛下反应，分别以74%和85%的产率生成完全取代的甲基吡咯80和85。这表明，氧的去除使各种副产物最小化，并有助于增加吡咯的形成。最后，用TBAF去除80中的TBDPS基团，用AlCl3去除85中的异丙基，得到CA-4、86和87的吡咯衍生物，分别为85%和59%，如图所示计划21和22［24]。

计划21:l-色氨酸催化Paal-knorr吡咯环缩合反应。

计划22:比较他汀A-4的1,2-二芳基吡咯烷类似物的合成。(i) TBAF、THF、rt、18 h;(2) AlCl_3., CH₂Cl₂， rt, 16h。

2,3-二芳基吡咯的合成是由异丁啉88和乙酰氯的酰基-克莱森重排开始的，得到了产率为43%的啉酰胺89。酰胺89与3-异丙基-4-甲氧基溴苯锂盐反应，产率高，得到酮90。用Wacker-Tsuji氧化法对90进行烯烃氧化，得到的二酮91产率为75%。二酮91与4-甲氧基苯胺和4-甲氧基苄胺缩合得到的吡咯92和吡咯93的产率分别为41%和59%。为了防止5-甲基氧化，在氮气气氛下再次生成吡咯。吡咯92和93用NBS在-78°C的THF中溴化，得到3-溴吡咯94和95，未见多溴化产物。在3-溴吡咯94和95与3,4,5-三甲氧基苯硼酸96之间引发了Suzuki偶联反应，从而得到所需的芳基化吡咯97和98。最后用氯化铝除去97和98的异丙基保护基团_3.分别生成所需的ca - 499和ca - 4100的吡咯衍生物。

在合成了combretastatin A-4的吡咯类似物后，研究了它们对两种癌细胞K562和MDA-MB-231的抗增殖活性。结果表明，2,3-二芳基吡咯比1,2-二芳基吡咯具有更高的活性。活性化合物100对K-562和MDA-MB-231细胞株的IC50值分别为0.21 μM和0.07 μM。所有这些化合物的活性都不如combretastatin本身。发现Combretastatin对MDAMB- 231细胞系的活性是化合物100的两倍。

Gao等人首次报道了乙醛和伯胺级联反应合成1,3,4-三取代吡咯101的无金属合成。在回流条件下，苯乙醛和伯取代胺以三必和二酚为氧化剂，以甲基萘为反应介质，以78%的收率反应得到1,3,4-三取代吡咯计划23和24［25]。

计划23:2,3-二芳基吡咯的合成。

计划24:1,3,4-三取代吡咯的无金属合成。

吡咯及其含吡咯类似物的生物学意义

吡咯是一种重要的支架，具有多种生物活性。该骨架广泛存在于具有药理活性的化合物中，可以作为取代基或在环本身上进行各种取代。部分含有吡咯部分的药物已上市，其余药物正在进行临床试验(图2）.

图2:吡咯及其衍生物的生物活性。

各种二芳基吡咯衍生物通过体外和体内试验对其抗球虫活性进行了评估，并观察到二甲基胺取代衍生物102被发现是最有效的柔弱艾美耳虫(Et) PKG (cmpp依赖性蛋白激酶)抑制剂[26]。通过对二芳基吡咯衍生物的进一步研究发现，ω-羟基化衍生物103与它们的烷基类似物相比是更有效的抑制剂[27]。对2,3-二芳基吡咯n取代衍生物对鸡艾美耳虫的抑菌效果进行了评价，其中5-(n -甲基、n -乙基和n -甲基氮杂啶甲基)哌啶基衍生物104-106的抑菌效果最好，具有广谱活性(图3）.

图3:具有抗球虫活性的含有吡咯的化合物。

抗炎活性

Tolmetin 107和Zomepirac 108是两种众所周知的吡咯乙酸衍生物，用于治疗类风湿性关节炎和疼痛。Carson和Wong报道，Zomiperac中醋酸链109的甲基化显著增加了抗炎效力，这是通过大鼠爪高岭土水肿试验来测量的。苯甲酰吡咯吡咯羧酸系列化合物也具有较高的抗炎、镇痛活性。结果表明，5-苯甲酰-1,2-二氢- 3h -吡咯- [1,2-α] -吡咯-1-羧酸的对甲氧基衍生物和4-乙烯基苯甲酰衍生物最有效(110和111)[28]。合成了另一类新的吡咯衍生物，它由一个小的附肢片段(乙醛，肟，腈)组成。化合物112被发现最有效在活的有机体内与已上市的参比化合物相比，表现出显著的特征。与市场上销售的药物塞来昔布相比，这种化合物在诱导扭动减少百分比方面更有效和有效。另一种化合物113 RS-37619，(±)5-苯甲酰-1,2-二氢- 3h -吡咯-1-羧酸也被报道具有有效的镇痛和抗炎活性。与萘普生相比，这种药物将酵母发炎的老鼠爪子的疼痛阈值提高到30倍。然而，与非甾体抗炎药类似，它并没有改变正常非炎症状态下的疼痛阈值。它没有类似吗啡的活性，也没有任何成瘾的可能。结果显示，当剂量超过止痛和抗炎作用所需的剂量时，中枢神经系统和心血管系统有轻度活动[29) (图4）.

图4:具有抗炎活性的化合物的结构。

抗精神病和抗惊厥活性

通过引入哌替啶114和2-苯基苄基庚烷115对基侧链进行修饰，合成了2,5-二取代- 1h -吡咯衍生物。合成的化合物具有D3拮抗剂活性，对D3受体的选择性是D2受体的30倍[30.]。然而，对乙基砜取代基进行进一步修饰，无论是苯基磺酸盐116还是磺酰胺117、118和119，多巴胺D3受体的亲和性和选择性都高于D2受体。因此，这些化合物被认为是描述多巴胺D3受体在中枢神经系统中的作用的有价值的药理学工具[31]。

一些新型吡咯[1,2- A]吡嗪化合物在癫痫模型的最大电击发作(MES)、皮下美特唑发作(scMET)和匹罗卡品诱导状态预防(PISP)试验中显示出与对照抗惊厥药物相当的癫痫保护作用。在合成的吡咯[1,2-a]吡嗪衍生物中，发现4S,8aS非对映体120及其乙氧羰基甲基121和2-苯乙基122衍生物具有有效的抗惊厥活性(图5）.

图5:具有抗精神病和抗惊厥活性的化合物的结构。

Patil等人揭示了用芳香胺合成n -吡咯衍生物123- 134，与脂肪胺和脂肪族芳香胺相比，产量相当高。分别以30、100、30 mg/kg剂量给药小鼠腹膜内、皮下美曲唑(scMET)致痫法和神经毒性试验，在NIH研究了这些化合物的抗惊厥活性。化合物129和132被发现具有抗惊厥活性，因此可用于开发抗癫痫先导化合物。在吡咯核上进一步取代可以得到更有效的化合物[15) (图6） （表1）.

表1:小鼠分别以30,100,300 mg/kg的剂量通过腹腔注射进行MES, scMET和毒性试验。NA表示在最大给药剂量(300 mg/kg)下没有活性。

图6:具有抗惊厥活性的n -吡咯衍生物的结构。

抗真菌和抗菌活性

吡咯霉素是一种天然获得的抗生素，含有化学稳定、活性强的硝基吡咯核。携带n -烷基化的pyrolomycin a137的抑菌活性研究白色念珠菌和毛癣菌属mentagophytes结果表明，n -碘烷基化可使毒力增强。然而，N-(碘丙炔)138和N-(三碘烯基)pyrolomycin a139衍生物的抗真菌活性优于pyrolomycin A和clotrinazole [32]。

合成了具有抗真菌活性的吡咯菌140和Pyrrolomycin b141。这些吡咯环上有大量取代基，这是导致活性降低的原因，而硝基则有增强作用。最后指出硝基吡咯的抑菌活性主要是由于硝基的电负性。磺胺类物质对多种生物活动也有影响。通过在吡咯环中引入杂环磺胺，抗真菌活性趋于增加。然而，磺胺上缺乏取代基导致抗真菌活性部分或完全降低。化合物142、143、144和145与标准杀菌剂真菌抑菌素相比表现出显著的抗真菌活性[33) (图7）.

图7:具有抗真菌和抗菌活性的化合物的结构。

抗病毒活性

Michael等人报道了抗生素toyocamycin和三环核苷triiciribine的许多杂环类似物的合成。结果表明，4-氨基-1-(β- d -核糖呋喃基)吡咯[2,3-d][1,2,3]三嗪-5-carboxamidrazone 146和4-氨基-1-(β- d -核糖呋喃基)吡咯[2,3-d][1,2,3]三嗪-5- carboxamid肟147对人巨细胞病毒(HCMV)和I型单纯疱疹病毒(HSV-I)具有活性，但活性较差，与细胞毒性不同。34]。然而，一类新的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂被认为是1-芳基磺酰基-1 hpyrroles，因为存在一个特定的二芳基甲醇片段，这往往与抗HIV-1活性密切相关。在一系列合成的衍生物中，吡咯基芳基砜(PAS) 148和1-苯磺酰-3-(α-羟基-2,4-二氯苯基)吡咯149在感染HIV-1的MT-4细胞中具有最高的活性[j]。35) (图8）.

图8:具有抗病毒活性的化合物的结构。

抗细菌的活动

结核病是最常见的疾病，由菌株引起结核分枝杆菌。然而，据观察，在免疫功能低下的患者中，结核病理总是伴有真菌感染引起的白色念珠菌，念珠菌种，新生隐球菌。新型吡咯衍生物bm212150具有良好的抗氧化性能在体外抗分枝杆菌和念珠菌活性。结果表明，在吡咯的C3位上引入n -甲基哌嗪或噻吩啉基团，并在吡咯环的N1位和C5位上引入一个被氯原子取代或未被氯原子取代的苯环，对其抗真菌活性至关重要。在本研究中，化合物152、154、156、158和160在体外对结核分枝杆菌表现出显著的抗结核活性，但发现其具有轻微毒性。化合物152和155活性最强，化合物150具有较好的保护指数(PI)。MIC值150与利福平相当，但高于BM212 [14) (图9）.

图9:具有抗细菌活性的化合物的结构。

抗癌活性

Boichuk等人报道了乙基-2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯(EPAC) 161在体外对多种软组织癌细胞系具有有效的细胞毒性。采用微管细胞增殖试验对EPAC对不同肿瘤细胞系的细胞毒活性进行了评价。不同细胞系分别为平滑肌肉瘤SK-LMS-1、横纹肌肉瘤RD、胃肠道间质瘤GIST-T1、A-673尤文氏肉瘤和U-2 OS骨肉瘤。结果表明，化合物EAPC 161和162对肿瘤细胞增殖具有抑制作用在体外通过抑制微管蛋白聚合，诱导G2/M细胞周期阻滞，从而导致肿瘤细胞在M期积聚[36) (图10）.

图10:具有强细胞毒性活性的化合物的结构。

双吲哚类生物碱具有抗炎、抗菌、抗病毒和抗肿瘤等生物活性。化学上，由两个吲哚单元通过它们的第三个位置连接到间隔剂上。Nortopsentins是一种双吲哚基生物碱，对P388癌细胞具有较强的细胞毒性(IC50- 4.5-20.7μM)，而其n -甲基化衍生物对P388的细胞毒性(IC50-0.8-2.1μ m)较母体化合物显著增加[16) (图11）.

图11:不同的nortopsentin类似物作为抗癌活性。

合成了Nortopsentins- 2,5-双(3 '吲哚基)吡咯类似物，并对其进行了评价在体外人肿瘤细胞系的细胞毒性测定体外人肿瘤异种移植物克隆实验。化合物163a和163b对肿瘤细胞的抑制作用呈浓度依赖性，IC50值分别为1.54 μM和0.67 μM。进一步对这两种化合物进行了选择性活性测试，发现163a对膀胱癌的三种细胞系中的两种(BXF 1218L, BXF 1352L)，肺癌的LXFL 1121L，胰腺癌的PAXF PANC-1, SXF SAOS-2(肉瘤)，UXF 1138L和三种黑色素瘤细胞系中的两种(MEXF 1341L;MEXF 276 l)。但对结肠癌(HCT-116、HT-29)、肺癌(LXFA 289L)、卵巢癌(OVXF 899L)、前列腺癌(DU145)、肾癌(RXF 393NL、RXF 486L)等细胞系的敏感性较低。而化合物163b则被发现对膀胱癌(BXF 1218L)、黑色素瘤(MEXF 1341L、MEXF 276L)、前列腺癌(PRXF PC3M)和肉瘤(SXF SAOS-2)的细胞系具有选择性活性。在离体克隆实验中对它们进行了评估，结果显示它们的活性与浓度有关，平均IC50值分别为5.69 μM和7.25 μM (图12）.

图12:2,5-双(3 '吲哚基)吡咯类抗肿瘤药物。

合成了一系列新的含磺胺噻唑或磺胺吡啶环的2-取代-3-氰基-4-苯基吡咯衍生物。对这些化合物进行了评价在体外对肝癌和乳腺癌细胞株HEPG2和MCF7的细胞毒性，并与参比药阿霉素进行比较。然而，它们被发现通过酪氨酸激酶抑制剂的机制起作用。此外，一些化合物被评价为放射性增敏剂，以证明它们能够增强γ辐射的细胞杀伤作用。吡咯衍生物164和165的IC50分别为3.49和4.6 μM，活性显著高于阿霉素。化合物166 (IC50=3.49 μM)、167 (IC50=3.75 μM)和168 (IC50=3.49 μM)是所合成的吡咯系列中活性最高的化合物。对含有磺胺噻唑或磺胺吡啶片段的两种细胞系的细胞毒活性均无显著影响。因此，磺胺类药物在两种细胞系上可能具有相同的效力。所有的化疗药物都有使癌细胞对电离辐射的致命影响敏感的能力。研究了体外细胞毒活性166、167、168所产生的一些最有效的化合物增强γ辐照细胞杀伤作用的能力。结果表明，与不含放射线和药物的对照组相比，单纯放射线的作用不显著。 On the other hand, the surviving fraction of the tested compounds decreased significantly from the control after being subjected to radiation which indicates the synergism due to combining drugs with radiation [17) (图13）.

图13:新型2-取代-3-氰基-4-苯基吡咯衍生物的结构。

吡咯腈、吡咯霉素A和B以及抗菌的吡咯啉都属于一类吡咯衍生物，并经过了各种结构修饰。为了提高每一种母体抗生素的抗真菌效力(图14）.

图14:各种曲氟他汀类似物。

讨论

测定了这些衍生物在Vero细胞中的细胞毒活性(MNTD和TD50值)，对4种DNA病毒和1种RNA病毒的抗病毒活性(还包括两种参考抗病毒药物，无环鸟苷(ACG)和腺嘌呤阿拉伯糖苷(ara-A))，对两种革兰氏阳性和一种革兰氏阴性细菌的抗菌活性，以及对最近分离的白色念珠菌的抗真菌活性。以R1=OC2H5和NHOH取代的化合物毒性最大(TD50=3 ~ 4 μg/mL)，以R1=OH取代的化合物毒性最小(TD50=60 ~ 1000 μg/mL)。当R′=OH时，毒性程度随取代基R的不同而变化很大，以硝基取代的毒性最大(TD50=60 μg/mL);以氨基取代毒性最小(TD50≥l000 μg/mL)。值得注意的是，化合物169d，在R中有一个氟原子的酯，比化合物169c毒性大得多。该规则规定，氯衍生物的细胞毒性低于相应的氟衍生物;对于R'=NHOH (171c和171d)和R'=OH (170c和170d)的化合物也是如此。然而，在这两种情况下，毒性的降低都不如化合物169c [18) (图15）.

图15:对Vero细胞显示毒性的化合物结构。

大多数化合物还进行了抗病毒活性测试。研究发现，在对未感染细胞无毒的浓度下，它们可以有效抑制一种或多种DNA病毒，但它们对作为参考RNA病毒的VSV都没有活性。大多数化合物的选择性指数(MNTD/ED比)等于或略高于1(即169e、169g、1770a、1770b、170e、170f、171b、171c)。化合物170h对ASFV的选择性指数大于4，而化合物169c对腺病毒的选择性最高。

合成了另一系列n -取代吡咯基支架，并评估了其对一组癌细胞(L1210, CEM和HeLa)的抗增殖活性。还研究了它们对各种RNA和DNA病毒的抗病毒活性。所涉及的取代的关键成分是芳香环的存在，至少有一个氢键给体和受体基团。与化合物172、174和176相比，化合物173、175和177 ~ 181的抗增殖活性可忽略或有一定的抑制活性(IC50 >100 μM)。与化合物174 (IC50=22-33 μM)和176 (IC50=32-100 μM)相比，含有tropolone环的化合物172对所有细胞系的抑制作用最强(IC50=10-14 μM)。化合物172、174和176对正常人肺成纤维细胞(MCC50>100 μM)无细胞毒性。化合物172在HEL细胞培养(EC50=27-40 μM)中表现出适度的抗hsv -1、-HSV-2和-痘苗病毒活性，而其他化合物对多种DNA和RNA病毒均未表现出明显的抗病毒活性。37) (图16）.

图16:具有多种活性的化合物的结构。

结论

综上所述，吡咯及其类似物的合成对药物和合成化学家来说是一个有吸引力的领域。我们得出结论，吡咯支架在生物系统中发挥着多种作用。吡咯及其衍生物是抗微生物、抗精神病、抗病毒、抗惊厥、抗炎等多种疾病的多功能分子。

致谢

我们衷心感谢ISF药学院的老师们一直以来对我们的指导和建议。

利益冲突

不存在利益冲突。

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